Interactions entre ribotoxines et génotoxines : mise en évidence des effets "cocktail"

Mycotoxins are toxic secondary metabolites synthesized by certain microscopic fungi that contaminate foodstuffs. They are resistant to food processing and are found in the food consumed. Deoxynivalenol (DON) is one of the most common mycotoxins found in cereal-based foods. DON poisoning causes vomiting, diarrhea, and alterations in the immune system. At the cellular level, DON targets and inhibits the ribosome resulting in, among other things, cytotoxicity, and inflammatory response. Recently, a new effect of DON was discovered in the team: this ribotoxin, which is not genotoxic in itself, increases the DNA damage induced by a bacterial genotoxin, colibactin. Humans are exposed to numerous ribotoxins and genotoxins from various sources (pesticides, drug products, bacterial or fungal toxins...) which exert their toxicity through different modes of action. In this thesis, we have demonstrated that several ribotoxins of various origins increase the genotoxicity of multiple food, chemical or bacterial genotoxins. Indeed, DON, but also several other mycotoxins of the same family, increase the genotoxicity induced by drug, bacterial genotoxins, or by a pesticide. In addition, Shiga toxin, a bacterial ribotoxin with a different mode of action than DON, also increases the genotoxicity of a drug. Interestingly, this interaction between ribotoxins and genotoxins also exists between toxins produced by the same bacterium and could thus exert a potentiating effect in bacterial virulence. The highlighting of these "cocktail" effects alerts us to the importance of studying toxins in mixture and not separately. Moreover, since the accumulation of DNA damage is a major cause of cancer, this thesis suggests a role of DON and more generally of ribotoxins in carcinogenesis.Les mycotoxines sont des métabolites secondaires toxiques synthétisés par certains champignons microscopiques qui contaminent les denrées alimentaires. Elles résistent aux procédés de transformation des aliments, et se retrouvent dans les aliments consommés. Le déoxynivalénol (DON) est l'une des mycotoxines les plus répandues dans l'alimentation à base des céréales. L'intoxication au DON provoque des vomissements, des diarrhées, ou encore des altérations du système immunitaire. Au niveau cellulaire, le DON cible et inhibe le ribosome ce qui résulte, entre autres, en une cytotoxicité et réponse inflammatoire. Récemment , un nouvel effet du DON a été découvert dans l'équipe: cette ribotoxine, qui n'est pas génotoxique en elle-même, augmente les dommages à l'ADN induits par une génotoxine bactérienne, la colibactine. L'Homme est exposé à de nombreuses ribotoxines et génotoxines qui proviennent de sources variées (pesticides, drogues médicamenteuses, toxines bactériennes ou fongiques...) qui exercent leurs toxicités au travers de différents modes d'actions. Dans ce travail de thèse, nous avons démontré que plusieurs ribotoxines de diverses origines augmentent la génotoxicité de multiples génotoxines alimentaires, chimiques ou bactériennes. En effet, le DON, mais aussi plusieurs autres mycotoxines de la même famille, augmentent la génotoxicité induite par des drogues médicamenteuses, par des génotoxines bactériennes, ou encore par un pesticide. De plus, la Shiga toxine, une ribotoxine bactérienne au mode d'action différent du DON, augmente également la génotoxicité d'une drogue médicamenteuse. De manière intéressante, cette interaction entre ribotoxines et génotoxines existe également entre toxines produites par une même bactérie, et pourrait ainsi exercer un effet potentialisateur dans la virulence bactérienne. La mise en lumière de ces effets "cocktail" permet d'alerter sur l'importance d'étudier les toxines en mélange et non séparément. De plus, l'accumulation de dommages à l'ADN étant une cause majeure de cancers, ce travail de thèse suggère un rôle du DON et plus généralement des ribotoxines dans la carcinogenèse